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 云芝糖肽膠囊研究概況
─PSP的研究歷史、現況與展望
       云芝(Trametes versico1or Fr., 舊稱Coriolus versico1or Fr.)與靈芝在古代統稱為“芝”,都是傳統中藥材。明代李時珍把芝分為六類,靈芝屬赤芝、紫芝類、云芝歸黑芝、青芝類。“芝”,的藥效已經數干年的臨床驗證, 兩千年前世界第一部本草巨著——神農本草經已將芝稱作“仙藥”;“本草綱目”具體描述芝的功效為:“益氣,久食輕身延年”。
 
研究歷史
       將云芝這一傳統藥材制成中成藥,首創于1978年東北師范大學。將云芝制成抗癌藥則由日本 Kureha公司開發成。 它源于一個偶然機會:該公司一位藥學工程師的鄰居,患晩期胃癌,醫院已拒收,但連服幾個月的土方——さるのこしかけ(一類真菌藥材)后,竟治愈且正常上班了,這一奇跡激發了他立志從藥用真菌中去研制抗癌藥,他們比較分析了兩百余株さるのこしかけ類真菌,包括靈芝、口蘑、層孔菌等,最終評選出最住菌種——云芝,并開發成抗癌新藥Krestin(PSK) 。 PSK的生產原料并不取用野生云芝子實體,因野生菌常有雜菌混入,質量不保證;他們亦不用人工培養的云芝子實體,因PSK的抗癌成分——結合蛋白多糖存在于深層培養菌絲體中。
       PSK的研究成功,轟動了腫瘤醫藥界。 第14屆國際化療學術研討會上PSK的論文數多達68篇,獨占論文總數的19.3%。八十年代,PSK在日本的銷售額歷居百藥之首。 PSK的研制成功告訴我們:傳統中藥是個寶庫,但傳統藥材必需現代化、科學化!
       1984年, 我開始作云芝的深層培養研究, 決心開發中國自己的PSK
       我們起步晩,但我們亦有兩個優勢: 一、我國有豐富的真菌資源,1984-1985年我們很快分離和收集了八十余株云芝菌株,并通過自行創建的雙板薄層層析法,比較檢測了結合蛋白多糖含量,從中篩選得最佳菌株cov-1;二、我們擁有獲中國發明展覽金獎的擔子菌深層培養技術,用該項技術培養云芝深層培養菌絲體,生產效率比日本高3倍;另外,我們意外地發現用酒精分部沉淀法提取的云芝結合蛋白多糖,其抗瘤力最強的B組分,高于日本用鹽析法獲得的結合蛋白多糖。                              
       Zhou, J. x. ;chen, R. T. Yang,M. P.等分別測定了它在抑制P388白血病、Sarcoma-180及HL-60上的活性,均高于PSK。另外,本品的多糖組分中含有阿拉伯糖和鼠李糖,藥理活性中有鎮痛和改善食欲作用,PSK均無此報告。于是,我們把自己提取的這個成分稱為云芝糖肽, 糖肽的英文名字原已有 glycopeptide, glycoprotein. glycosaminoglycan等,但此類多糖均由氨基已糖組成,而PSP不含此糖,故用 Polysaccharide-peptide表示,簡寫 Ps-P。1989年我們接受S. C. Jong等建議,將PoIysaccharide與peptide兩詞合并成一詞polysaccharidepeptide,簡寫PSP。
 
研究現況
一、PSP已建立了嚴格的質量指標
       云芝糖肽及其膠囊是國家級II類新藥,有兩項衛生部 《部標準》 。PSP要走向世界,必需高標準。因此,我們制訂了高于日本PSK的理化質控指標,增設了結合蛋白多糖的特征性檢驗,要求樣品經DEAE─纖維素吸附后,再經SePhdexG100柱層析,凡PSP樣品的層析流出液在檢出糖的同時又檢得肽,糖肽不分離。 而一般多糖產品,即使混有雜肽或蛋白,其糖與肽會出現在不同的流份;用HPLC分析,其糖峰和肽峰亦遠離,而PSP的糖峰和肽峰總疊合在一起,PSP不是多糖和多肽的混合物,它是多糖和多肽的結合物。
       由于多糖的生理活性與分子量相關,小于5kd的多糖無生理活性(),為此,我們又參照英國藥典中Heparjns的標準,建立PSP多糖分子量的HPLC檢測法,這是中藥多糖產品質檢指標中前所未有的,衛生部要求其它中藥多糖產品亦用PSP的方法作分子量監控。
       PSP除用于腫瘤患者的輔助治療外,亦可作為保健食品用于健康或亞健康人群的預防和健身。為此,我們在云芝精華的質控指標中又增加了對重金屬的限制。通過反螯合技術,目前云芝精華產品中的Pb、Hg、Cr、Cd、Sn、Sb、Cu及As2O3含量均低于各國食品衛生標準的允許量。使PSP做到既是國家級藥品,又是安全無毒的高級保健食品。
二、PSP是祛邪不傷正的藥品                                         .
       盡管云芝自古列為無毒的上品藥,但我們仍對PSP作了全面的毒理學檢驗,結果無論急性、亞急性、亞慢性、慢性、遺傳、生殖、胚胎等各項測試均為“陰性”或“與生理鹽水相當”。PSP的I期、II期、III期臨床試驗亦未見PSP的不良反應。
       但PSP對癌細胞如人胃癌、肺癌、單核細胞白血病、皮膚組織淋巴瘤、肝癌、結腸癌、鼻咽癌、宮頸癌及動物P388白血病、Ehrlich腹水癌、Lewis肺癌及骨髓瘤等,都有一定的細胞毒作用,有人用同劑量的PSP比較了肺癌細胞和肺成纖維細胞,肝癌和肝細胞的毒反應。結果PSP僅對癌細胞有毒, 對正常細胞無害,可見PSP有祛邪不傷正的特點。
三、PSP是一類BRM物質,在癌癥治療中有其特殊作用
       PSP能誘導人白細胞等單核細胞產生α和 γ干擾素,激活巨噬細胞、NK細胞、LAK細胞及TIL等抗癌免疫細胞的活性;提高IL-2, IL-6及TNF等免疫因子的合成,阻斷荷瘤動物的胸腺萎縮,拮抗化療藥物導致的免疫抑制,加速恢復射線對骨髓造血細胞的傷害,因而它是一類BRM(Biological Response Modifiers)物質。用BRM物質治療癌,是癌癥治療的新手段。
PSP在癌癥治療上有下列應用價值:
1、能顯著提高癌癥病人的生存質量
       PSP的Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究結果表明化/放療病人加服PSP后,臨床證候明顯改善,K氏評分升值,血象得到保護、免疫功能穩定和提高,從而大大提高患者的生存質量。有人分析為什么西方的抗癌藥研究領先于東方,但癌癥的治療效果卻往往不及東方?發現東方醫師在癌癥治療中,除應用殺癌力強的化療藥外,另注意輔以扶正藥物。如日本1989年應用最廣的十個抗癌藥中,名列第1、第2和第8位的均為BRM藥物。祛邪傷正不可取,扶正祛邪卻是祖國醫藥的精髓。
2、化、放療的降毒劑
       化/放療是中晚期癌癥的主要治療手段,惜毒副反應大,約1/4化療藥常導致藥源性疾病。我們按WHO確定的有關評定抗癌藥毒副作用的20項指標,對PSPⅢ期臨床試驗中的650個病例作了治療組和對照組及PSP治療前后毒副反應積分值的統計,結果PSP組療后的積分值明顯低于對照組,亦低于療前,可見PSP能明顯降低化/放療引起的毒副反應,化/放療并用PSP,有助于實現無毒或低毒化/放療。                                        
3、増強免疫,減少繼發感染                                                  
       腫瘤患者或施用化/放療患者免疫功能低下,PSP能使患者低下了的免疫功能得到恢復,抑制病毒侵染從而有利于減少繼發感染,促進康復,提高生存率。已知晚期癌癥患者的死亡約60%源于繼發感染,上海醫科大學腫瘤醫院曾統計了100例癌癥患者的生存率,服PSP組的一年生存率為72%,對照組僅為42%。
4、緩解疼痛
       癌性疼痛是難以忍受的痛苦,約50%中、晩期癌癥患者主訴有疼痛,常用的抗癌藥長春新堿、順氯氨鉑等能引起神經痛。PSP不是止痛藥,但無論扭體法、熱板法、電剌激法、急性和慢性炎癥疼痛試驗或II、III期臨床研究均證實 PSP有緩解疼痛作用。
5、改善癌癥患者的食欲減退                                        
       約40%—50%的腫瘤患者食欲不振,應用化療藥的晩期病人約80%食欲低下,乃至厭食。
       中醫治病,開胃為本,“胃為水谷之海,不可虛祛,虛祛則百邪皆入矣”。藥理和臨床研究證實:PSP能拮抗化/放療病人的食欲減退,增加患者食量,從而補充營養,增強體質,有益于提高治療效果。
6、癌癥預防
       癌癥常被突然發現,但癌癥系非突發性疾病,惡性腫瘤的形成與發展,一般需要20—30年漫長過程。
 
展  望
       PSP在大家共同努力下已取得一定成績。PSP是中國唯一的國家級云芝優質藥品,亦是國際學術界公認的兩個云芝抗癌產品之一。但科研成果永無止境,PSP的研究尚需開拓深入:
       一、目前PSP已通過衛生部臨床研究的癌譜只有胃、肺、食管三種。但藥理和部分臨床試驗掲示,PSP亦有益于肝癌、腸癌、乳腺癌、鼻咽癌、白血病及黑色素瘤等癌癥的治療,應擴大癌譜,讓PSP受益于更多的癌癥病人。
       二、同為BRM的PSK已證實另可用于慢性風濕、糖尿病腎炎等與免疫相關的疑難疾病治療,PSP亦宜作此研究。已知 PSP能激活巨噬細胞吞噬寄生蟲卵,有益于防治迄今尚無藥物可治的細胞內寄生蟲——弓形蟲病,Colling R.A. & Ng.T.B.等證實,PSP能阻斷HIV病毒與CD4+細胞結合、 抑制HIV反轉錄酶及糖基化酶,且用藥量低。PSP在HIV病的綜合治療上有望能發揮其獨特作用。
       三、 云芝漆酶是已知真菌中最好的漆酶,漆酶除廣泛應用于漆的快干外,也是高效抗癌藥——長春新堿生物合成的關鍵酶,目前長春新堿提取自長春花,成本高、得率低,如能在PSP生產的同時,從發酵醪液中提取漆酶,生物合成長春新堿,可綜合利用,一箭雙雕!
       四、迄今人們已從多種傳統藥材中提取到可逆轉癌細胞的活性成分,并已建立了模型, PSP的類似研究亦已開始,迫使癌細胞“改邪為正”是我們的共同目標!
盡管人們迄今尚未能完全征服癌癥,但相信人類最終一定能戰勝癌魔。祖國傳統醫藥一定會在戰勝癌癥的神圣斗爭中作出驚世業績!
 
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